作为一款我国自主原研的抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），呋喹替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，并被《CSCO结直肠癌诊疗指南（2019版）》以最高等级的1A类证据、Ⅰ级推荐作为mCRC患者的三线治疗标准方案，该推荐等级延续至2022年[1-3]。 本期分享2例晚期结肠癌三线及后线治疗病例，并特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授作简要点评。 （以下病例仅系相关研究者在临床研究过程中的病例简述，供医疗专业人士科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况并严格遵循医嘱。）【病例一】
病例提供者 | 中山大学附属第五医院 庞静
基本情况
一般资料：患者男性，60岁。
主诉：腹胀、腹痛、停止排便排气4天。
病史：患者入院前4天（2017-10）无明显诱因出现腹胀、腹痛，呈阵发性绞痛，伴肛门停止排便排气，无呕吐，无发热，无胸闷，无血便，无黑便，遂患者就诊于我院，查腹部CT检查：“降结肠及乙状结肠交界处增厚，多为肿瘤，建议活检；结肠部分梗阻”，遂收治入院。完善相关检查后，考虑为“乙状结肠癌”，遂于2017-10-18在全麻下行“腹腔镜探查+乙状结肠切除+降结肠造瘘术”。术后病理确认诊断。
既往史：患者20+年前因“左肾结石”于外院行体外冲击波碎石治疗，排出碎石。10年前因“左侧阴囊鞘膜积液”行手术治疗。高血压病史2年，予口服硝苯地平，血压控制可。2017-06行“右侧鞘状突高位结扎+睾丸鞘膜翻转术”。
家族史/个人史：无特殊。
体格检查：ECOG：0分。全身浅表淋巴结未触及明显肿大。腹壁稍膨隆，无皮疹、条纹、疤痕、无腹壁静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波。腹软，脐周有轻压痛，无反跳痛。左下腹可扪及一可疑包块，边界不清，质韧，无触痛。
实验室检查：
血常规：血红蛋白 87.0 g/L，血小板计数 466.0*109/L
肝功能：肝功能：总蛋白 58.40 g/L，白蛋白 36.70 g/L
肾功能、电解质等生化检查结果无明显异常。
癌胚抗原 56.94 ng/mL 。
影像学检查：
胸部+全腹部增强CT（2017-10）：1、降结肠及乙状结肠交界处增厚，多为肿瘤，建议活检；结肠部分梗阻；2、双肾囊肿；3、盆腔少许积液；4、前列腺增生并钙化；5、腹主动脉钙化；胸腰椎退行性变。
图1、患者腹部增强CT（2017-10）
图2、立位腹平片（2017-10）
诊断：1、乙状结肠癌；2、肠梗阻
治疗经过
手术：2017-10-18在全麻下行“腹腔镜探查+乙状结肠切除+降结肠造瘘术” 。
术后病理（2017-10-25）：1.（乙状结肠）肠中分化腺癌，癌组织浸润至肠壁肌层外纤维脂肪组织中。癌组织累及神经。2.（乙状结肠）肠两侧切缘均未见癌浸润。3.（乙状结肠）肠旁淋巴结（2/13）枚，见转移癌。并见癌结节1枚。免疫组化示：癌细胞MSH2+、MSH6+、MLH1+、PMS2+、Ki67热点区约70%、VEGF-、EGFR约75%弱-中等强度+、PD-1-、PD-L1-。
术后诊断：乙状结肠中分化腺癌(pT3N1bM0 ⅢB期）神经侵犯，pMMR
内科治疗：
第一阶段：术后辅助治疗（2017-11至2018-04）
予FOLFOX方案规律化疗12周期，第11周期化疗过程中患者出现手足麻木，遂于第12周期化疗中停用奥沙利铂，予5-Fu治疗。化疗期间及化疗后定期复查未见确切肿瘤复发转移。
第二阶段：术后复发的一线治疗（2019-10至2020-01）
2019-10患者出现腹部隐痛不适，查CEA 505.26 ↑ng/mL，查腹部MRI示：肝周、脾周腹膜及腹壁增厚并多发结节，较前为新发，考虑转移瘤，部分结节累及肝；肝周、脾脏积液。考虑肿瘤复发转移。基因检测示：TP 53、APC突变，KRAS/NRAS、BRAF V600E未检出突变，TMB 1.79 Muts／Mb，MSS。
图3、患者腹部MRI（2019-10）
予西妥昔单抗+FOLFIRI方案化疗4周期，疗效评价SD。由于患者出现少量皮疹，化疗后呃逆、返酸症状明显，拒绝继续使用西妥昔单抗治疗。后予以FOLFIRI方案化疗2周期。
图4、腹部增强CT（2019-12）
第三阶段：二线治疗（2020-02至2020-04）
2020-1起患者腹胀加重，2020-2复查CT提示“腹腔、盆腔积液，肝脏转移灶较前增大”，CEA 252ng/ml，考虑肿瘤进展。患者自觉联合靶向药物治疗后消化道反应重，后续拒绝静脉使用靶向治疗。遂2020-2-5至2020-4-10更换为FOLFOX方案化疗4周期，并2020-2-3行腹腔穿刺置管术，于2020-2-6给予贝伐珠单抗300mg腹腔灌注。患者诉出院后腹胀较前缓解。
图5、腹部CT（2020-2）
第四阶段：三线呋喹替尼治疗（2020-05至2021-04）
患者化疗后消化道反应重，自觉不能耐受，拒绝继续静脉化疗及静脉靶向药物治疗。与患者沟通病情后更换治疗方案，进入三线治疗，2020-5上旬开始口服呋喹替尼 5mg qd 。疗效评价SD。
影像学评估：
图6、呋喹替尼单药治疗期间，影像学评估持续SD：第1排（2020-05）、第2排（2020-07）、第3排（2020-09）、第4排（2020-11）
第五阶段：四线治疗（2021-05至2022-01）
2021-5患者查CEA 持续上升，2021-5-17结果 1299.00ng/mL。建议患者加免疫治疗，但患者因经济原因拒绝。沟通后于2021-5开始呋喹替尼（5mg qd）+卡培他滨治疗（1.5g bid D1-14，q3w），耐受性良好，无明显不良反应。2021-8复查CEA 637.00 ng/mL。
影像学评估：腹膜及腹壁多发转移瘤，肝周假性黏液瘤形成，肝脏受侵，大致同前；肝脏多发转移瘤，较前变化不大。
图7、呋喹替尼联合用药期间，复查CT（2021-08-24），疾病稳定
2021-11-29 CT提示肺部转移，肝脏转移灶较前缓慢进展，CEA 1939.00 ng/mL，疗效评价PD。
图8、呋喹替尼联合用药期间，复查CT（2021-11-29），疾病进展
建议患者加免疫治疗或更换为化疗及静脉靶向治疗，但患者拒绝静脉治疗，仍口服呋喹替尼+卡培他滨治疗至2022-1。2022-1复查肿瘤进展，患者出现肠梗阻、腹痛等症状，后续未再继续抗肿瘤治疗，主要予姑息对症治疗。
病例总结
该例为老年男性，乙状结肠癌术后, pMMR。术后2年，开始出现腹壁、腹膜等远处多发转移，化疗及静脉靶向药物治疗耐受性及依从性欠佳。提前予以呋喹替尼治疗，患者整体耐受性及依从性良好，呋喹替尼进展后联合口服化疗，患者疾病稳定，继续获益。呋喹替尼治疗期间PFS累计达到20个月，患者获益确切。
图9、病例小结
【病例二】
病例提供者 | 上海市第一人民医院 王凡
基本情况
一般资料：患者男性，67岁。
主诉：因“腹痛伴大便习惯改变2周”就诊。
病史：2014年12月，患者因阵发性腹痛伴大便次数增多于我院门诊行肠镜，提示横结肠肠套叠，套叠处恶性肿瘤（MT）可能。完善影像学检查后，考虑结直肠癌，遂行“右半结直肠癌根治术”。术后病理确认为结直肠癌。
既往史：高血压
家族史：无特殊
影像学检查：
胸部增强CT：右肺中叶小结节（5mm）；纵隔淋巴结钙化；冠状动脉硬化。
上腹部增强CT：肝脏多发囊肿；右肾结石；横结肠肠套叠。
下腹部增强CT：未见明显异常。
图10、胸部增强CT（2014-12-04）
图11、腹部增强CT（2014-12-04）
图12、腹部增强CT（2014-12-04）
术后病理（2014-12）：横结肠溃疡性腺癌II级，部分为黏液腺癌，肿瘤大小约5*3.5*1.9cm，浸润至肠旁纤维，肿瘤侵犯局部小神经。结肠系膜内淋巴结3/17，肠系膜根部淋巴结0/2，回盲部淋巴结0/11,小肠系膜内淋巴结0/4。
免疫组化：ERCC弱+，MLH1+,MSH2+,COX+,nm23+,c-met-,CDX-2+,Ki-67约60%
诊断：1. 横结肠溃疡型中分化腺癌（pT3N1M0,III期）。
治疗经过
第一阶段：术后辅助化疗（2015-01至2015-04）
治疗方案：XELOX*8周期。
毒副反应：I°-II°粒细胞减少（予以粒细胞刺激因子对症处理）。
术后随访：3-6月规律随访。
影像学检查：
上腹部CT增强（2018-06-28 ）：结肠癌术后，吻合口未见异常。肝右叶近肝顶部血管瘤可能；肝右叶后下段低密度影，囊肿可能。肝脏多发囊肿。胆囊多发结石。右肾小结石。脾脏钙化灶。
下腹部MRI增强（2018-07-06 ）：结肠癌术后，余下腹部MR扫描未见异常。
胸部增强CT（2018-07-04）：右肺上叶尖段肿块（大小约31mm），双肺多发结节，考虑转移。
图13、术后辅助化疗期间随访，胸部增强CT（2018-07-04）发现双肺转移灶
肺穿刺病理：右肺见异型腺体，倾向腺癌，结合病史及酶标，考虑肠癌肺转移。
免疫组化：TTF(-)，NapsinA(),CK7(弱) ,CD20(+),CDX2(+)。
基因检测：KRAS为突变型，NRAS、BRAF为野生型。
药物相关代谢基因检测：UGT1A1*6、*28野生型，DPYD*2A野生型。
第二阶段：术后复发的一线治疗（2018-08至2019-03）
治疗方案：FOLFIRI+贝伐珠单抗化疗*12周期。
毒副反应：I°-II°粒细胞减少（予以粒细胞刺激因子对症处理）。
疗效评估：SD
影像学评估：
图14、一线治疗期间影像学评估：左（2018-10-22）、中（2018-12-26）、右（2019-03-26）
图15、一线治疗期间肿瘤标志物变化
一线维持治疗方案：卡培他滨+贝伐珠单抗（2019-04至2019-11）
毒副反应：I°粒细胞减少，I°手足皮肤反应（予以粒细胞刺激因子、维生素B6对症处理）。
图16、一线维持治疗期间，疾病进展：左（2019-07-26）、右（2019-12-20）
第三阶段：二线治疗（2019-12至2020-10）
治疗方案：FOLFOX+贝伐珠单抗*12周期。
毒副反应：I°-II°粒细胞减少，I°神经毒性（予以粒细胞刺激因子、甲钴胺片对症处理）。
最佳疗效：SD
图17、二线治疗期间，疾病稳定：左（2020-04-08）、中（2020-06-19）、右（2020-08-21）
疾病进展：2020年10月，患者自觉左上颚肿块，口腔CT提示：左上颚软组织肿块（38mm），邻近左上颌骨骨质破坏伴软组织肿块，考虑转移瘤（MT）。
图18、左上颚肿块（2020-10-22）
图19、口腔增强CT（2020-10-22）
口腔活检病理：左上颚软组织肿块穿刺活检术，恶性肿瘤，结合病史，考虑结肠癌转移。
图20、原发灶病理切片（2014）：A、HE染色；B、CDX-2阳性；C、COX阳性；D、Ki67 20%阳性；E、MLH1阳性；F、MSH2 阳性
图21、口腔转移灶切片（2020）：A、HE染色；B、CDX-2阳性；C、CK20阳性；D、P53/ target=_blank class=infotextkey>P53++；E、CK7弱阳性；F、HER-2阴性
第四阶段：三线呋喹替尼治疗（2020-10至2021-08）
治疗方案：呋喹替尼，初始剂量：5mg, qd，d1-21，q4w；最终剂量：3mg, qd，d1-21，q4w。
毒副反应：II°手足皮肤反应。
影像学评估：
图22、呋喹替尼治疗期间，患者肺部转移灶胸部增强CT评估情况：左（2020-10-23）、中（2021-05-27）、右（2021-07-06）
图23、呋喹替尼治疗期间，患者口腔颊黏膜转移灶口腔增强CT评估情况：左（2020-10-23）、中（2021-05-27）、右（2021-07-08）
疾病进展：2021年8月，患者出现咳胸闷，咳嗽。胸部CT提示双肺转移瘤相仿，右侧支气管内多发软组织密度影。
图24、胸部增强CT显示支气管内新增转移病灶：左（2021-07-06）、右（2021-08-31）
第五阶段：四线呋喹替尼联合免疫治疗（2021-10至今2022-05）治疗方案：呋喹替尼 3mg，qd+信迪利单抗200mg，d1，Q3W*7周期。
毒副反应：I°免疫相关性肺炎（密切观察）。
疗效评估：SD
评估：
图25、四线治疗3个月，患者左上颚肿块变化情况：左（2020-10）、右（2022-01）
图26、呋喹替尼联合免疫治疗期间，患者疗效评价SD
病例总结
患者为晚期结肠癌肺转移、口腔颊黏膜转移，既往接受原发病灶切除、一线化疗、二线贝伐珠单抗靶向治疗后疾病持续进展。多线治疗后三线使用呋喹替尼单药、四线应用呋喹替尼联合免疫抑制剂方案，截至2022年5月PFS累计已达18个月，且仍处于疾病稳定状态，定期随访中。
图27、病例小结
